随着熹宗登基，李进忠一时也成为炙手可热的当权人物，不久当上了手握实权的司礼监秉笔太监，负责掌理内外奏章、批朱等事宜。此后，李进忠又恢复“魏”姓，熹宗御赐名“忠贤”，魏忠贤从此开始了他的专权生涯。
有学者认为，不识字且无靠山的魏忠贤之所以能如此平步青云，这么快就当上司礼监秉笔太监，与一个女人有很大关系，她就是客氏。
客氏是熹宗朱由校的乳母。客氏心灵嘴巧，且奶汁稠厚，甚得由校生母王氏的信任。王氏不久被迫害而死，朱由校从小孤苦无依，客氏出自女性的本能，对朱由校十分疼爱，两人日久生情，如同母子。朱由校一登上皇位，便封客氏为“奉圣夫人”，对其宠惠有加。客氏仗着皇帝为其撑腰，威权日盛，趾高气扬，不可一世。魏忠贤攀权附贵，千方百计地与客氏勾搭，与其结成“对食”关系，形如夫妻。
也有人认为，魏忠贤之所以能够专权乱政到肆无忌惮的地步，与熹宗的荒庸无能和不理政事颇有关系。本来就有点弱智的熹宗有一个嗜好，十分酷爱木匠活，喜欢自己亲手做一些小器具，每天从早到晚，忙个不停。魏忠贤每次乘他忙得正起劲的时候去奏事，这时的熹宗哪有心思去管理国家大事，不耐烦地说：“我已经知道了，你们好好干吧。”魏忠贤便背着皇帝，假传圣旨，把持朝政，铲除异己。
魏忠贤不仅善于玩弄权术，而且做事手段毒辣。对曾对魏忠贤有过重大引见和推荐功劳的另一太监魏朝，魏忠贤最后竟放恶狗将他吃掉。魏忠贤在任司礼监的时候，大肆网罗亲信，相助为虐，他手下有一群被称作“五虎”、“五彪”、“十狗”、“十孩儿”、“四十孙”的走狗，党羽遍及各个衙门。除司礼监，魏忠贤还兼任东厂总督太监，勾结党羽，结成了庞大的阉党集团，打击东林党人，许多官员被革职斥逐或被迫害致死。
魏忠贤和客氏把持朝政，作恶多端，激起了朝中大臣们的强烈愤慨。御史杨涟等人连名上书，疏中列举弹劾了魏忠贤专权乱政、迫害忠良、蒙蔽圣上，暗害妃嫔、私建祠堂、任用私党、败坏圣名等罪名，紧接着又有七十多名朝臣上疏弹劾魏忠贤，奏疏达百余封。魏忠贤惊恐万分，求助客氏和太监王体，在他两人的辩解和帮助下，糊涂的熹宗不但不听朝臣百官的劝谏，反而下一道措辞严厉的谕旨，极力袒护魏忠贤。这次上书使魏忠贤对杨涟等人怀恨在心，他凭空捏造罪名，逮捕了杨涟、左光斗、周朝瑞、魏大中、顾大章、袁化等六人，在狱中对其施以酷刑，六君子全被折磨而死。之后，魏忠贤又再次大兴冤狱，将周起元、周顺昌、高攀龙、周宗建、李应升等七人诬以受贿之罪名，逮捕入狱，周起元等人受尽严刑拷打，最后全部惨死狱中。魏忠贤和客氏不仅对政治上反对他们的朝中官员下毒手，就连后宫嫔妃在高宗耳边说两句对魏、客两人不利的话，也难逃魏忠贤和客氏的魔掌。张皇后因“性严正”，多次提醒熹宗警惕魏、客两人，遭其怨恨，被陷害致流产，致使熹宗无后。裕妃张氏性格刚烈，对魏、客两人不屑一顾，于是以有孕之身被禁于冷宫，绝其饮食，裕妃最后饥渴而死。冯贵人劝熹宗停止内操（指挑选、装备宦官，在禁中操练，这是魏忠贤出的鬼主意），魏、客便假传圣旨，将其赐死。李成妃为冯贵人求情，魏、客两人知后大怒，将其囚禁，幸亏李成妃事先储备了食物，没有被饿死，但被贬为宫人。