《墨葡萄图》 纸本水墨 纵116.4厘米 横64.3厘米 北京故宫博物院藏
《山水花卉人物图》
纸本水墨 十六开 每开纵26.9厘米 横38.3厘米 北京故宫博物院藏
在他四十岁时写给胡宗宪的复信《奉答少保公书》中，他直言自己精神违常，称“渭犬马贱生，夙有心疾，近者内外交攻，势益转剧。心自编量，理不久长，若欲疗之，又非药石所能遽去”，而且还在信中详细描述了自己的病况；“缘渭前疾稍增，夜中惊悸自语，心系隐痛之外，加以四肢掌热，气常太息。每因解闷，少少饮酒，即口吻发渴，一饮汤水，辄五六碗，吐痰，头作痛，尽一两日乃已。志虑荒塞，兼以健忘，至于发毛日益凋瘁。形壳如故，精神日离。”
徐文长在信中所说的夜中惊悸自语（睡眠不稳，恶梦呓语）、心系隐痛（肋间神经痛）、四肢掌热（交感神经兴奋）、口吻发渴（口干）、头作痛、志虑荒塞（注意力不集中）、健忘、发毛日益凋敝（毛发变少变干）、脑风（头痛）等症状，正是神经衰弱的症状。说明在四十岁时，精神疾患已经折磨他很久很久了。四十一岁，文长第七次应试失利，第二年，胡宗宪被执，这使得他的精神疾患更加严重。四十五岁时最终精神失常，一般称为“发狂”。
不过，从“发狂”时文长尚能撰写墓志铭，锥耳后尚能自行延医治疗这一点上来看，他的人格并没有崩溃，所以他的“发狂”还并不等于精神分裂。有学者指出，这可能是一种躁郁症，由躁症和郁症两种症状构成，躁症通常在先，发作急速，连续数日乃至数月。这时患者精神亢奋，狂躁不安。躁症发生过后，迟早会发生郁症，这时患者精神郁闷，悲观消极。躁症和郁症间的间歇期，通常大致平安无事。文长大概于四十五那年夏季发作躁症。
徐文长在精神反常之前，常有“祟”出现。他所谓的“祟”，可能是指幻觉。当时所出现的幻觉现在已经无从查考，但从他以长钉刺入耳窍一事来看，四十五岁那次发病可能伴随幻听。徐文长可能是在精神几近崩溃的情形下，作出这种“与汝偕亡”的狂乱动作的。这和梵高因幻听而割下右耳有相似之处。
《四声猿》是徐文长创作的剧作集