时任辽东经略的王在晋则评价道：毛文龙收复镇江，擒缚叛贼，四卫震动，人心响应。报闻之日，缙绅庆于朝，庶民庆于野。自清、抚（清河、抚顺）失陷以来，费千百万金钱，萃十数万兵力，不能擒其一贼。此一捷也，真为空谷之音，闻之而喜可知也。
镇江大捷后，努尔哈赤派大军反扑，毛文龙兵少难支，退入朝鲜。朝鲜人延续了萨尔浒之战时的做法，朝鲜的节度使郑遵、朴烨引后金军包围毛文龙于林畔，双方进行了激烈战斗，一日七战，杀伤相当，最终毛文龙还是取得了胜利，后金撤兵。
此后，毛文龙以皮岛、铁山为基础，建立了东江抗金根据地。天启二年（1622年）六月，明熹宗正式任命毛文龙为平辽将军总兵官、征虏前将军，开镇东江。
东江镇建立后，毛文龙一面招抚因战火而流离失所的辽东百姓，前后接济安置百万余人。一面遣将四出，不断深入后金腹地，消灭敌人的有生力量，逐渐成为后金心腹大患。后金官员称：毛文龙之患，当速灭耳！文龙一日不灭，则奸叛一日不息，良民一日不宁。
从1621年起，毛文龙派遣了大量人员到后金统治地区刺探情报，扰乱敌人后方，使得后金方面疑惧益甚，凛凛终日，日惟追杀毛兵奸细（汪汝淳《毛大将军海上情形》）。
女真人有被毛文龙派去的细作骗到家里杀死的，有一起喝酒时被毒死的，有被酒灌醉了之后杀死的。在后金境内设立的哨卡，晚上睡觉都不能点燃火堆，否则毛文龙派来的人看见火光后就会过去把后金士兵砍死。
正因此，天启三年（1623年）四月二十三日，努尔哈赤在下达的一份命令中说：驻各处之步兵马兵、哨卒，勿与汉人交往，勿去汉人之家。若与汉人交往，去汉人之家，则治以大罪。（《满文老档》）
毛文龙不断策动在辽东的汉人用各种武器杀死后金士兵，于是努尔哈赤命令彻底没收汉人的一切军械武器，并且严禁向汉人售卖军械武器。天启三年四月初六他下令说：汉人军士及百姓，凡有弓矢刀枪炮等军械，限于二十日内，送交各该管官。谕二十日隐匿不送者，被人首告，治以重罪。（《满文老档》）