刘毅从前和孙恩、卢循打仗，一直是胜多败少，这回对付屡败之将更是满不在乎。得意洋洋地逆流而上，迎头撞上了顺流而下的卢循军，这才知道卢循军早就鸟枪换大炮了。
原来卢循在担任广州刺史的时候，就吸收了远洋船的特点建造了许多大型楼船，楼高十二丈，可载数千人，上面插满旗帜兵器，航行起来精光四射，如同一团刀山压下来。刘毅那淮河调来的小战船和对方的大舰一碰就四分五裂。一仗下来刘毅惨败，带领几百随从弃船步行逃跑，其他人和辎重都被俘虏。
刘毅全军覆没的消息给了东晋当头一棒。建康只有几千军队，主力还在山东休整，而两战消灭刘裕左膀右臂的卢循的势力已达十几万人，时值盛夏，水师借着洪峰顺流而下，势如破竹，连绵百里。建康的军民都认为刘裕此次必败无疑，纷纷忙着往江北逃亡避难，那些胆小的大臣们舍不得在江南的家产，纷纷大骂刘裕误国，服毒自杀，建康的城防问题日趋突出。
有道是麻杆打狼两头害怕，卢循造反的原因就是刘裕不在建康。和刘毅打仗前军队里就有刘裕回来的传言，卢循还不相信，击败刘毅后，询问被俘的士兵才知道这支部队就是中央派来的。卢循还准备退回广州死守，还是徐道覆象个亡命徒建议卢循豁出命来博一把，结果还真把建康团团包围了。
听说卢循来了，刘裕上城一看敌人水军遮天蔽日，也很害怕，部将建议分兵据守，刘裕的赌徒脾气也上来了，死硬着不分兵，就一路等着卢循来进攻，还真把卢循等来了。但要想攻城，靠水军可不行，卢循的军队就下船鼓噪而来。刘裕在阵前布置了许多连弩，等敌人到阵前在发射，一弩连发数箭，叛军死伤惨重。
刘裕手下部将朱龄石的军队是在山东招募的一千多鲜卑骑兵，全部用长矛，战马上蒙着虎皮，是双方唯一的骑兵。接到进攻的消息后就大举杀出来，叛军大都使用短刀盾牌，很多人都从来没见过鲜卑人，被这支精锐部队一冲，又给杀个大败，卢循军终于无力再攻，退守战舰。
双方一相持，十几万叛军就没粮食了，他们本来就是靠掠夺为生的流寇，一旦吃败仗，就要饿肚子。卢循带兵四处掠夺，才发现没马实在难抢。只好下令撤回鄱阳湖，建康的包围也被撤消了。
卢循还准备沿长江进攻荆州，被荆州刺史刘道规和天门太守檀道济击败，又退守鄱阳湖。
半年后刘裕休整完毕，带大军追击，双方在雷池(今鄱阳湖以东)展开决战。卢循军看见刘裕来了竟然不敢越雷池一步，(这个俗语的出处吧)刘裕趁敌人不敢进攻之际，派快船到上游放火，卢循军再次大败，只好放弃战船逃回广州，半路上打听到广州已被刘裕偷袭攻破，卢循无处可逃，在交州(今广西柳州一带)被土著军伏击，战船为交州军的特殊兵器雉尾炬所袭，战死。打击东晋十多年的孙恩卢循起义，才算基本平定。