然而在南京，马士英、阮大铖之流肆无忌惮地大闹党争，竭力排斥打击东林党人，致使高弘图、姜日广等明朝元老纷纷告退，以示抗议。朱由崧当上皇帝后，根本不把朝政当一回事，他忙着大兴土木修宫殿，又派宦官们四处出动，到民间去寻访秀女以充实宫掖，供其淫乐。南明小朝廷的所作所为，使天下有识之士无不深感痛心和失望。史可法数十次上书苦谏，恳请南京方面改弦易辙，但结果均如石沉大海。在北方，爱新觉罗·福临进入北京城后，即皇帝位，史称顺治皇帝。他重申废除明末加派的赋税以安民心，同时命多铎经略江南，阿济格西击李自成。清军于十月南抵宿迁，十一月占领山西，十二月，多铎渡黄河南下。满洲铁骑纵横中原，势如破竹，到第二年（1645年）正月，清军破潼关，入西安；三月，清军平定河南；四月，多铎率清军渡过淮河，明将刘泽清投降。此时清军已兵临扬州城下，史可法下定必死的决心来抗击清军，保卫扬州。清军主帅多铎先后五次亲自致书，史可法都不启封缄。清军攻城，史可法率军民浴血而战，历时七昼夜。二十五日城破，军民逐巷奋战，大部壮烈牺牲。清军纵兵屠戮，十日不封刀，烧杀淫掠，无所不至，繁华都市顿成废墟，人民死亡在八十万之上。城破时史可法被俘，多铎劝谕归降，史可法说：“城存与存，城亡与亡，我头可断，而志不可屈。”遂英勇就义。史可法牺牲后，他的养子未找到史可法的遗体，便把史可法穿戴过的衣冠葬在扬州梅花岭上，称为“衣冠冢”。
史可法衣冠冢
如何评价史可法，至今仍是一个有争议的学术问题，有的学者认为他在拥立福王为帝的问题上，未能坚持自己的立场。有的学者则提出南明军事上的溃败，史可法脱不了干系，特别是他在战略上十分保守，军事毫无建树。有的学者还提出在对待农民起义军问题上，史可法主张坚决灭寇，是镇压农民起义军的刽子手，是历史的罪人。因此很多人对其持否定的态度。顾诚在《南明史》中对史可法的评价代表了持否定论的心声，他是这样总结的：作为政治家，史可法在策立新君上犯了致命的错误，导致武将窃取“定策”之功，大权旁落；作为军事家，他以堂堂督师阁部的身份经营江北将近一年，耗费大量的人力、物力、财力，却一筹莫展，毫无作为，直到清军主力南下，他所节制的将领绝大多数倒戈投降，变成清朝征服南明的劲旅，史可法驭将无能由此可见。即以扬州战役而言，史可法也没有组织起有效的抵抗……至于他的整个政治生涯并不值得过分夸张。明清易代之际激于义而死焉者多如牛毛，把史可法捧为巨星，无非是因为他官大；孰不知官高任重，身系社稷安危，史可法在军国重务上决策几乎全部错误，对于弘光朝廷的土崩瓦解负有不可推卸的责任。
史可法遗书