对于光宗在登极后即病倒的原因，《明史》中有较详细的记载。据说当时京城里都盛传，说是前朝万历的宠妃郑贵妃与光宗宠爱的李选侍相勾结，向皇帝进献了八个美女，致使皇帝过度纵欲，然后郑贵妃又暗中指使以前的贴身太监崔文昇给皇上服下让人腹泻的大黄类泻药，结果弄得光宗一天之内腹泻三四十次，躺在床上不能动弹，病倒了，并埋下了日后病死的祸根。
明光宗朱常洛
光宗朱常洛在未登基之前长期担惊受吓，使得他在摆脱威胁之后自然开始放纵自己的欲望，尽情享乐。而按照惯例，这位年纪已经三十九岁的新皇帝除了自己东宫原有的妃子外，还可以占有父亲留下的妃子，并新立妃子。因此，朱常洛在刚继位几天内，就放纵地贪恋女色，虽然史书中没有明确记载具体情形，但从有关的史书记载中却能反映出，光宗的病倒确实与纵欲相关。
再说郑贵妃，她虽然未能如愿让自己的儿子朱常洵当上太子，但仍然费尽心思想维持自己的地位，“明末三案”都与她有纠葛就说明了这一点。在朱常洛继位之前，郑贵妃就已经发现长期处于被排挤处境中的太子有着贪色纵欲之心，便想用美人计来实现自己的目的。于是她唆使自己的贴身太监崔文昇去侍奉光宗，并献八名美姬。这一招确实收到了效果，光宗很快就忘记了这是一个想害自己的女人，还十分感激郑贵妃，并让礼部议封其为皇太后。这时候，又掺和进了另外一个女人——李选侍，“选侍”是晚明时代的特产，明朝后期称入选宫内的侍女为选侍。李选侍很受朱常洛的宠爱，并为他生了个儿子，她因此梦想被封为皇后。为了达到各自的目的，郑贵妃与李选侍勾结在了一起。
两人勾结起来意图左右朱常洛的野心很快就被朝中的大臣们注意到了，因此光宗一病倒，很快便有人上奏劝谏皇帝。兵科给事中杨涟首先进奏折说，崔文昇给皇上乱用药罪该万死；而对于郑贵妃想当太后，皇上自己既有嫡母，又有生母，如果封郑贵妃为太后，那么如何安置嫡母和生母呢？结果，三天后，光宗就召集大臣宣布驱逐崔文昇，并停止封太后。
但是，官员们对郑贵妃等人的打击并不能抑制朱常洛自身的纵欲之心。据《明史·周嘉谟传》记载，八月二十六日那天，吏部尚书周嘉谟劝皇帝不要过度纵欲，皇帝注视了他很长一会，才让长子向宫外宣旨说那些都是传言不可相信，这也可见皇帝纵欲之事是众人皆知的事情，光宗本人还试图掩盖有关自己的传闻，以维护帝王尊严。可是纵欲的严重后果毕竟已经显露出来了，这之后光宗的精神状态变得越来越差。八月二十九日，看到病情越来越重，朱常洛已经开始召集大臣考虑自己死后寝宫的建设之事，而大臣们则要求皇上尽快定下太子的名位，以免来不及。也就是在这一天，有个鸿胪寺官员叫李可灼的向皇上进了一种红色的药丸。这个红药丸，据李可灼的说法，是得到道士传授的“仙方”炼制而成的，吃下去就可以治愈皇帝的病。在场的大臣们心存疑问，但皇帝本人却要吃。实际上李可灼并不是医生，而是负责朝廷庆贺礼仪的官员，相当于今天的司仪。李可灼上午向皇上进了一粒，下午又进了一粒。两粒红药丸吃过后，据说当时皇帝确实感觉好些了，但到了夜里情况如何，史书没有明确记载，只是到了九月初一的早上，宫中就突然传出皇上驾崩的消息。一个不到四十岁的中年人突然死去，又是一国之君，这就很自然在宫廷内外引起了轩然大波。