妖书案发生之初，首辅沈一贯、次辅朱赓因为都被《续忧危竑议》指名道姓地认定是郑贵妃的帮凶，为避嫌疑，都闭门不出，内阁仅剩下沈鲤一人主持日常工作。与沈鲤原本不和的沈一贯当然不愿将权力拱手让给沈鲤，便想方设法将沈鲤拖入妖书案中，沈鲤的门生、礼部右侍郎郭正域便成为他的突破口。沈一贯先是指使他的亲信、刑科给事中钱梦皋上疏诬陷郭正域、沈鲤与妖书有牵连，要求严查到底。震怒之中的神宗遂授权沈一贯彻查此事，并下令郭正域“还籍听勘”，同时命令“急严讯诸所捕者”。有了明神宗的授权，沈一贯便放开手脚开始陷害沈鲤和郭正域。京营巡捕陈汝忠受沈一贯之命，先后逮捕了僧人达观、医生沈令誉、仆人毛尚文，这些人都与郭正域有某种联系，逮捕他们就是想从这些人口中引出郭正域。然而，僧人达观被拷打至死，沈令誉受刑后奄奄一息，都未招认郭正域。毛尚文虽然在利诱之下同意指认郭正域，但由于供词漏洞百出，没有能达到诬陷郭正域的目的。情急之下，三法司的官员又把郭正域的同乡胡化抓来，要他诬陷郭正域、沈鲤，也遭到胡化的严辞拒绝。
为了达到诬陷郭正域的目的，沈一贯等人在东厂、锦衣卫和三法司会审时，竟然要沈令誉家奶妈的十岁女儿出庭作证。司礼监太监兼提督东厂太监陈矩问小女孩：“你看到印刷妖书的印版一共有几块?”小女孩根本不懂，便胡乱回答：“满满一屋子。”陈矩听了大笑，说：“妖书只有两三张纸，印版怎么可能有一屋子呢?”陈矩又问另一个嫌犯：“沈令誉告诉你刊印妖书是哪一天?”那人也是信口开河，回答道：“十一月十六日。”参与会审的兵部尚书王世扬说：“妖书于十一月初十日已经查获，怎么可能在十一月十六日才刊印呢?”最高司法当局的会审，搞成了一场闹剧，连对沈令誉的指控都无法成立，对郭正域的诬陷当然难以成立。心有不甘的沈一贯派人到沈鲤家中搜查了三天，结果一无所获，便又发兵包围由京返乡的郭正域的坐船，企图迫使郭正域自杀，又遭郭正域的坚决拒绝。
正当沈一贯等人加紧诬陷郭正域的时候，皇太子朱常洛得知郭正域因“妖书案”受牵连，十分不安。由于郭正域曾经在朱常洛出阁讲学时任过讲官，与朱常洛关系很好，深知郭正域为人的朱常洛对有人陷害郭正域十分不满，多次对身边的官员说：“何为欲杀我好讲官?”又传话给提督东厂太监陈矩：“饶得我，即饶了郭先生吧!”陈矩见皇太子力保，加上确实无法证实郭正域与妖书案有关，便有意为郭正域开脱。也正是陈矩鼎力平反，郭正域才免遭陷害。
“妖书案”迟迟无法侦破，东厂、锦衣卫的压力越来越重，便加紧对疑犯搜索。十一月二十一日，东厂缉获一名可疑男子皦生彩，据他的供词，其兄皦生光有重大嫌疑。锦衣卫立即逮捕了皦生光，并在他家中查获罗纹笺写的手稿等物证。皦生光原是顺天府的秀才，不过却不走正道，专门以“刊刻打诈”为生，曾经伪造郑贵妃的伯父郑承恩和富商包继志的诗，向他们胁诈金钱。虽然皦生光这些事情与“妖书”并无直接关系，办案官员却顾不得这许多，他们把为皦生光刻书的刻字匠徐承惠抓来作为证人，徐承惠招供曾为皦生光刻过《岸游稿》十二张及“妖诗”一版。掌管锦衣卫的王之祯便据此认定，皦生光就是“妖书”的作者。然而，皦生光虽然受到酷刑审讯，却始终不肯承认。陈矩知道皦生光的确不是妖书案的作者，但迟迟不能结案，神宗必然发怒，到时候受此牵连的人会越来越多，而瞰生光妖书案虽然冤枉，但他以前犯的事也已经是死罪，便有意让皦生光顶罪。在他与会审官员的努力下，皦生光终于认罪。据《罪惟录》记载，参与会审的御史沈裕曾厉声对皦生光说：“恐株连多人，无所归狱。”听了这样的诱供，皦生光不得不自己“诬服”，以后也不再翻供。他叹息道：“我为之，朝廷得我结案已矣，如一移口，诸臣何处乞生?”会审官员得到皦生光的口供，如获至宝，急忙向神宗报告，声称“生光前作妖诗，继播妖书，众证甚确，自认无词。”神宗于是下令三法司尽快定罪。